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_ Monsieur Romuald Techer ----------------------- Biologie MĂ©decine SantĂ© Soutiendra publiquement ses travaux de thĂšse intitulĂ©s RĂ©gulation de l'expression de l'apolipoprotĂ©ine (a) et ses mĂ©canismes physiopathologiques dans l'athĂ©rothrombose Directeur de ThĂšse : Olivier Meilhac, Gilles Lambert et Antonio Gallo Soutenance prĂ©vue le vendredi 12 Octobre 2026 Ă 13h00 Lieu : Amphithéùtre JC Galichet (Amphi 200) Ă l'ESIROI, Terre-Sainte, 97410 Saint-Pierre RĂSUMĂ La lipoprotĂ©ine(a) \[Lp(a)\] est un facteur de risque cardiovasculaire Ă©mergent majeur. Cette lipoprotĂ©ine est constituĂ©e dâune particule de LDL sur laquelle est fixĂ©e une molĂ©cule dâapolipoprotĂ©ine(a) \[apo(a)\]. Lâapo(a) possĂšde un nombre trĂšs variable de domaines kringles, Ă lâorigine dâun important polymorphisme de taille. La concentration plasmatique en Lp(a), qui est principalement dĂ©terminĂ©e gĂ©nĂ©tiquement, est inversement corrĂ©lĂ©e Ă la taille de lâapo(a). Bien que la gĂ©nĂ©tique joue un rĂŽle majeur dans la rĂ©gulation des niveaux circulants en Lp(a), dâautres mĂ©canismes sont impliquĂ©s. Parmi ceux-ci, les mĂ©canismes post-transcriptionnels impliquant les microARN pourraient participer au contrĂŽle de la synthĂšse hĂ©patique de lâapo(a). Dans la premiĂšre partie de ma thĂšse jâai identifiĂ© que le miR-455-5p est un rĂ©gulateur de lâexpression du gĂšne LPA, codant pour lâapo(a), in vitro et dans des hĂ©patocytes humains. Jâai Ă©galement montrĂ© que des mutations dans la rĂ©gion reconnue par le miR-455-5p sur la sĂ©quence de lâARNm codant pour lâapo(a) sont associĂ©es Ă des niveaux trĂšs Ă©levĂ©s de Lp(a). Dans la deuxiĂšme partie de ma thĂšse, jâai comparĂ© les techniques dâimmunonĂ©phĂ©lomĂ©trie et de spectromĂ©trie de masse pour mesurer la concentration en Lp(a) et le polymorphisme de taille de lâapo(a) dans une cohorte de patients hypercholestĂ©rolĂ©miques familiaux. Jâai trouvĂ© une excellente corrĂ©lation entre ces deux approches et vĂ©rifiĂ© lâinfluence du polymorphisme de taille de lâapo(a) sur la concentration en Lp(a). Enfin, jâai pu explorer la susceptibilitĂ© de lâapo(a) Ă la protĂ©olyse par diffĂ©rentes protĂ©ases prĂ©sentes dans lâenvironnement athĂ©rosclĂ©reux. Mes travaux montrent que lâapo(a) peut ĂȘtre clivĂ©e et que des fragments dâapo(a) sont dĂ©tectables dans le milieu conditionnĂ© de plaques athĂ©romateuses carotidiennes humaines, suggĂ©rant un possible remodelage local de la Lp(a) par lâĂ©lastase et la plasmine. Lâensemble de ces travaux sâinscrit dans le contexte actuel de dĂ©veloppement de traitements ciblant la Lp(a), notamment ceux reposant sur lâARN interfĂ©rence. Ils contribuent Ă une meilleure comprĂ©hension de la physio-pathologie de la Lp(a), depuis les mĂ©canismes rĂ©gulant son expression, les techniques adĂ©quates pour la mesurer, jusquâĂ son implication dans lâathĂ©rothrombose. MOTS CLĂS LipoprotĂ©ine(a) ; apolipoprotĂ©ine(a) ; athĂ©rothrombose; microARN ; polymorphisme de taille ; protĂ©olyse.






