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_ Monsieur Romuald Techer ----------------------- Biologie Médecine Santé Soutiendra publiquement ses travaux de thèse intitulés Régulation de l'expression de l'apolipoprotéine (a) et ses mécanismes physiopathologiques dans l'athérothrombose Directeur de Thèse : Olivier Meilhac, Gilles Lambert et Antonio Gallo Soutenance prévue le vendredi 12 Octobre 2026 à 13h00 Lieu : Amphithéâtre JC Galichet (Amphi 200) à l'ESIROI, Terre-Sainte, 97410 Saint-Pierre RÉSUMÉ La lipoprotéine(a) \[Lp(a)\] est un facteur de risque cardiovasculaire émergent majeur. Cette lipoprotéine est constituée d’une particule de LDL sur laquelle est fixée une molécule d’apolipoprotéine(a) \[apo(a)\]. L’apo(a) possède un nombre très variable de domaines kringles, à l’origine d’un important polymorphisme de taille. La concentration plasmatique en Lp(a), qui est principalement déterminée génétiquement, est inversement corrélée à la taille de l’apo(a). Bien que la génétique joue un rôle majeur dans la régulation des niveaux circulants en Lp(a), d’autres mécanismes sont impliqués. Parmi ceux-ci, les mécanismes post-transcriptionnels impliquant les microARN pourraient participer au contrôle de la synthèse hépatique de l’apo(a). Dans la première partie de ma thèse j’ai identifié que le miR-455-5p est un régulateur de l’expression du gène LPA, codant pour l’apo(a), in vitro et dans des hépatocytes humains. J’ai également montré que des mutations dans la région reconnue par le miR-455-5p sur la séquence de l’ARNm codant pour l’apo(a) sont associées à des niveaux très élevés de Lp(a). Dans la deuxième partie de ma thèse, j’ai comparé les techniques d’immunonéphélométrie et de spectrométrie de masse pour mesurer la concentration en Lp(a) et le polymorphisme de taille de l’apo(a) dans une cohorte de patients hypercholestérolémiques familiaux. J’ai trouvé une excellente corrélation entre ces deux approches et vérifié l’influence du polymorphisme de taille de l’apo(a) sur la concentration en Lp(a). Enfin, j’ai pu explorer la susceptibilité de l’apo(a) à la protéolyse par différentes protéases présentes dans l’environnement athéroscléreux. Mes travaux montrent que l’apo(a) peut être clivée et que des fragments d’apo(a) sont détectables dans le milieu conditionné de plaques athéromateuses carotidiennes humaines, suggérant un possible remodelage local de la Lp(a) par l’élastase et la plasmine. L’ensemble de ces travaux s’inscrit dans le contexte actuel de développement de traitements ciblant la Lp(a), notamment ceux reposant sur l’ARN interférence. Ils contribuent à une meilleure compréhension de la physio-pathologie de la Lp(a), depuis les mécanismes régulant son expression, les techniques adéquates pour la mesurer, jusqu’à son implication dans l’athérothrombose. MOTS CLÉS Lipoprotéine(a) ; apolipoprotéine(a) ; athérothrombose; microARN ; polymorphisme de taille ; protéolyse.
